Una nueva proteína, "crucial para el cáncer de hígado

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han descubierto por primera vez la implicación "crucial" de una proteína de la membrana celular en el desarrollo y progresión del cáncer de hígado, lo que ayudará a seleccionar, con una biopsia, a los enfermos que se pueden beneficiar de terapias personalizadas.

El estudio, publicado en 'Journal of Hepatology', ha puesto en evidencia que las células hepáticas con características invasivas presentan altos niveles de clatrina, proteína para la que no se conocía su implicación en cáncer de hígado.

En concreto, han demostrado que una elevada expresión de clatrina favorece la vía pro-tumorogénica de un conocido actor en el desarrollo de cáncer de hígado, la proteína factor de crecimiento TGF-Beta.

La líder del estudio, la investigadora del Idibell Isabel Fabregat, ha destacado que "determinar los niveles de expresión de clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular puede ser de gran ayuda a la hora de seleccionar aquellos a los que se les puede administrar una terapia basada en inhibidores de la vía del TGF".

Al analizar muestras de pacientes, detectaron que los que tenían niveles altos de TGF-Beta y clatrina mostraron un peor pronóstico y una menor supervivencia, según el grupo de Fabregat, que también es profesora de la Universitat de Barcelona (UB) e investigadora del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

PACIENTES DE BELLVITGE

En el estudio, ha participado el Hospital de Bellvitge, de L'Hospitalet de Llobregtat, que ha analizado los tumores humanos, mientras que el Institut Català d'Oncología (ICO) ha llevado a cabo el tratamiento bioinformático de los datos, y también se ha contado con la colaboración de la Universidad Complutense de Madrid (UCM).

Esta proteína tiene un papel clave en el proceso de internalización de moléculas del espacio extracelular hacia el interior de la célula, llamado endocitosis, en el que la membrana de la célula se repliega y forma vesículas, la estructura de las cuales está recubierta de clatrina.

Esta proteína TGF-Beta pertenece a un amplio grupo de proteínas llamadas citoquinas y tiene un papel dual: en condiciones normales, o en estadios tempranos de carcinogénesis, ejerce un papel supresor tumoral, promoviendo la muerte celular y reduciendo el crecimiento del tumor.

Pero, en estadios avanzados de cáncer de hígado, donde su vía de señalización está muy activada, las células tumorales han adquirido capacidades para escapar a sus funciones supresoras y responden a él induciendo la migración celular y la invasión, y contribuyendo, por tanto, a la diseminación del tumor.

Trabajos anteriores del grupo de Fabregat habían demostrado que, para que tenga lugar este cambio de comportamiento celular, el TGF-Beta activa en las células tumorales la vía del receptor de EGF (EGFR), cuya sobreexpresión e hiperactividad se ha asociado a un gran número de cánceres.

Los nuevos resultados han puesto en evidencia que la clatrina es imprescindible para el proceso de endocitosis del EGFR, paso determinante para la activación de esta vía por el TGF-B.

EXPERIMENTOS 'IN VITRO'

Los experimentos 'in vitro' del reciente trabajo han permitido demostrar que los niveles celulares de clatrina determinan, vía EGFR, la función del TGF-Beta: si se elimina la expresión de clatrina, las células mueren, mientras que si hay elevados niveles de clatrina promueven el carácter proinvasivo y tumorigéno de las células.

El motivo de este efecto se encuentra en la funcionalidad de la vía del EGFR: la eliminación de la clatrina se traduce en una inhibición de esta vía de señalización, mientras que los investigadores también han demostrado que el TGF-Beta es capaz de inducir la síntesis de clatrina, incentivando, en definitiva, un bucle de autoestimulación.

A la vez, el estudio demuestra que la expresión de clatrina aumenta durante la tumorogénesis hepática en humanos y ratones, y su expresión cambia la respuesta al TGF-Beta a favor de las señales antiapoptóticas/pro-tumorogénicas, y existe una correlación positiva entre la expresión de TGF-Beta y clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular.